La investigación actual

El laboratorio del Dr. Mei-Zhen Cui se centra en los mecanismos moleculares y celulares de las enfermedades cardíacas. Su laboratorio integra enfoques moleculares, celulares y genéticos para descubrir los mecanismos que controlan la progresión de la enfermedad de la pared arterial, que conduce a enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares. El grupo de investigación fue el primero en revelar el posible vínculo de las lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDLx) y los lisofosfolípidos con la trombosis (formación de un coágulo de sangre dentro de un vaso sanguíneo). Su investigación proporcionó evidencia de que la oxLDL y un tipo de lisofosfolípidos, el ácido lisofosfatídico (LPA) inducen la expresión del factor tisular, un iniciador de la coagulación sanguínea. LPA es un componente activo de oxLDL. La investigación descubrió aún más la influencia de LPA en la enfermedad vascular con evidencia de que LPA induce la expresión de la proteína de respuesta de crecimiento temprano 1, Egr1, un factor de transcripción clave que media en un amplio espectro de patologías vasculares. El equipo de investigación ha descubierto recientemente que la proteína matricelular Cyr61 (CCN1) es el mediador clave para la migración de células de músculo liso de la pared arterial inducida por LPA. La migración de las células del músculo liso arterial desde la túnica media a la íntima representa uno de los pasos iniciales en el desarrollo de la enfermedad de la pared arterial. Su trabajo proporcionó un nuevo concepto de que la proteína matricelular Cyr61 une la vía de señalización de LPA con la vía de la integrina, lo que conduce a la migración de las células del músculo liso de la pared arterial. Estos nuevos descubrimientos, incluidas las vías intracelulares recientemente identificadas y las moléculas reguladoras relacionadas, pueden servir como dianas terapéuticas para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares.

Los estudios recientemente financiados por el Instituto Nacional de Salud se basan en estos nuevos hallazgos previos y nuevas observaciones. El objetivo central de la propuesta es revelar el papel patológico del LPA lisolípido en el desarrollo de la aterosclerosis, un tipo de endurecimiento de las arterias. Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte y discapacidad en los Estados Unidos. La comprensión de los mecanismos básicos de la aterosclerosis allana el camino para nuevos enfoques de prevención y tratamiento.

El Dr. Laboratorio de investigación de Xu se centra en el estudio de enfermedades neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Alzheimer (EA) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). La EA y la ELA son enfermedades neurodegenerativas devastadoras para las que actualmente no existe cura. La EA y la ELA se caracterizan por la degeneración de poblaciones seleccionadas de neuronas en ciertas regiones del cerebro y la médula espinal, así como por la asociación de proteínas mal plegadas que las vuelve neurotóxicas y propensas a la agregación.

El objetivo general de nuestra investigación es comprender los mecanismos moleculares subyacentes a la EA, la ELA y las enfermedades neurodegenerativas relacionadas e identificar nuevos objetivos terapéuticos para el desarrollo de tratamientos y la prevención de estas enfermedades. En el curso de nuestro estudio, hemos identificado recientemente una nueva molécula que juega un papel crucial en la patogénesis de la ELA. Usando nuestro modelo de ratón recién creado, nuestros datos actuales demostraron que la inactivación de este gen en particular mejoró en gran medida la función motora y extendió la vida útil de los ratones modelo de ELA. Un mayor desarrollo de esta nueva y prometedora línea de investigación puede conducir a la identificación de nuevas dianas terapéuticas para el desarrollo de la prevención y el tratamiento de esta devastadora enfermedad.

Laboratorio de investigación del Dr. Nin Dingra está probando las propiedades terapéuticas del monóxido de carbono. Aunque el monóxido de carbono (CO) es bien conocido como veneno, los seres humanos producen CO de forma endógena en un proceso bioquímico mediado por una clase de enzimas llamadas hemo oxigenasas (HO). El proceso implica la conversión de hemo en hierro ferroso, CO y biliverdina. Recientemente se ha informado que el CO es una molécula de señalización importante en el cuerpo y se ha clasificado como miembro de los transmisores de gas junto con el óxido nítrico (NO) y el sulfuro de dihidrógeno (H2S). El CO comparte vías similares con los otros transmisores de gas para ejercer su efecto citoprotector. Se han descubierto varias funciones del CO endógeno en funciones fisiológicas. La primera evidencia de vasorrelajación por CO se informó hace aproximadamente tres décadas y mostró que el CO exógeno puede causar la relajación de la arteria coronaria de la rata. Posteriormente se demostró el mecanismo de defensa cardíaco de la hemo oxigenasa-1 y el CO endógeno mediante la relajación del tono vascular. Varios hallazgos sugieren que las acciones de la hemo oxigenasa-1 conducen a un efecto protector en las enfermedades ateroscleróticas. También se sabe que el CO está involucrado en el sistema de defensa del cuerpo al modular la producción de citocinas proinflamatorias, la proliferación celular y la apoptosis. Además, otros estudios han demostrado la importancia del CO en condiciones como inflamación, vasodilatación, distrofia muscular, células tumorales y sistema neuroendocrino. Algunos estudios también han demostrado el efecto antimicrobiano del CO contra diversos microorganismos, incluidas las bacterias Gram positivas y Gram negativas. Actualmente, se están realizando muchos estudios para obtener una imagen más detallada del poder terapéutico de esta molécula de gas.

Nuestro objetivo de investigación implica el diseño de compuestos farmacéuticos capaces de liberar CO a una tasa ajustable y de baja toxicidad para los sistemas biológicos. Recientemente hemos demostrado que los carboxiboranos de amina son un grupo de moléculas que pueden usarse como liberadores de monóxido de carbono. Nuestros hallazgos indican que los carboxiboranos de amina son liberadores de CO muy lentos a pH y temperatura fisiológicos. También hemos descubierto que el proceso de liberación espontánea de CO en condiciones fisiológicas normales puede acelerarse con especies reactivas de oxígeno (ROS). Por último, in vivo Se esperan estudios de la farmacocinética de estos compuestos utilizando modelos animales. Antes de esa etapa, para predecir si estos compuestos son farmacológicamente significativos, muchos in vitro es necesario completar estudios que utilicen cultivos celulares. Nuestro plan incluye recopilar los conocimientos básicos de los aminas-carboxiboranos como liberadores de CO y ver la compatibilidad en los sistemas biológicos. También se determinará la citotoxicidad para obtener un análisis más completo de cuán tolerantes son las células hacia estas moléculas. Con el avance de la tecnología, muchos perfiles metabólicos que van desde la estabilidad metabólica hasta la toxicología ahora pueden ser entregados por humanos relevantes. in vitro modelos. Todos estos experimentos proporcionarán una mejor comprensión de estos compuestos como moléculas liberadoras de CO y descubrirán su potencial como fármaco farmacéutico.

Además del objetivo anterior, también planeamos utilizar moléculas de amina-carboxiborano como proveedores de CO y determinar los efectos del CO a nivel celular. Una de las áreas que nos interesan es probar el efecto del monóxido de carbono en el estado redox de las células. Estamos utilizando proteína de fluorescencia amarilla genéticamente modificada (YFP) como herramienta para probar los estados redox. Esta proteína responde a los estados redox y existe en las formas oxidada y reducida que son detectables por diferentes métodos. Utilizando la intensidad de la señal observada, podemos cuantificar el potencial de reducción en el entorno celular. Determinaremos los estados redox de células completas, así como los estados a nivel subcelular de si muestran condiciones oxidantes o reductoras. Por ejemplo, YFP puede diseñarse para localizarse en las mitocondrias o en un núcleo y podemos detectar su respuesta a los estados redox en estos compartimentos. Este estudio puede revelar más información sobre cómo el CO ejerce sus efectos. Se espera que más estudios comprendan completamente el mecanismo detallado de esta misteriosa molécula de CO y esperamos lograr algunos de ellos.

En resumen, un gran avance para la terapia con CO requiere investigaciones simultáneas del papel preciso del CO y sus objetivos dentro de los organismos, así como la preparación de compuestos farmacéuticos que pueden administrar CO de forma segura. El resultado de nuestra investigación proporcionará evidencia un paso más cerca del enfoque ese objetivo.

Laboratorio de investigación del Dr. Ayudhya tiene como objetivo preparar carboxiboranos conjugados con fármacos que pueden liberar CO y potencialmente usarse como un sistema de administración de fármacos. El resto carboxiborano se usa para desactivar moléculas de fármaco y para dirigirlas y liberarlas en el sitio donde se necesitan, lo que por lo tanto reducirá los efectos secundarios innecesarios. Hemos utilizado fármacos como (Namenda: un fármaco para el Alzheimer) y tamoxifeno (Nolvadex: un fármaco contra el cáncer de mama), en la fracción carboxiborano para probar este concepto. Estamos trabajando para la entrega selectiva de medicamentos a los sitios de la enfermedad.

El Dr. Laboratorio de investigación de Dong se centra en el diseño y síntesis de inhibidores de la xantina oxidasa para el tratamiento de la enfermedad de la gota. Aproximadamente 8 millones de personas en Estados Unidos se ven afectadas por la gota. Los casos de gota han aumentado en las últimas dos décadas. Los inhibidores de la xantina oxidasa (XOI) son fármacos de molécula pequeña recomendados para reducir el nivel de urato para prevenir ataques de gota en pacientes adultos. Los fármacos actuales presentan efectos secundarios o son muy caros. El diseño y la síntesis rentables de inhibidores de la xantina oxidasa son un resultado importante de esta investigación.

La primera y segunda generación de medicamentos disponibles en América del Norte, Asia y Europa son alopurinol y febuxostat, respectivamente. El precio de este último es de $ 130 / mes con menos efectos secundarios en comparación con los $ 10 / mes del primero. Mientras que la tercera generación, FYX051 (topiroxostat) está disponible en el mercado de la medicina japonesa y cuesta $ 150 / mes. Es deseable diseñar y sintetizar inhibidores con menos efectos secundarios, menor costo y mayor eficacia.

El grupo de investigación del Dr. Dong tiene como objetivo sintetizar análogos de FYX051 para investigar el efecto sobre la vida media del inhibidor de la xantina oxidasa y evaluar su costo-eficacia con estudios de cinética enzimática. Se espera que estos resultados produzcan candidatos potenciales para el tratamiento de la gota.

Laboratorio de investigación del Dr. John Garza

Especialización en Analítica Predictiva y Descriptiva

• Análisis multivariante no paramétrico y de permutación
• Análisis de coordenadas principales
• Análisis de componentes principales
• Análisis discriminante lineal
• Análisis de correlación
• Regresión logística