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Xuemin Xu

Profesor
Programa de biologia
Departamento de Biología
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Habitación ST 2238

EDUCACIÓN

1982 Licenciatura en Química, Universidad de Jilin, Changchun (RP China)

1985 Maestría en Bioquímica, Instituto de Tecnología de Tokio, Japón

1989 Doctorado en Biología Molecular, Instituto de Tecnología de Tokio, Japón

1989 Becario graduado, Centro de investigación de Mitsubishi Kasei Corporation,

Midori-ku Yokohama, 227 (Japón)

EXPERIENCIA PROFESIONAL

1990 a 1994 Investigador Asociado, Departamento de Inmunología, Instituto de Investigación Scripps, La Jolla, CA.

1994 a 1999 Profesor Asistente, Departamento de Patología, Facultad de Medicina, Universidad Case Western Reserve, Cleveland, Ohio

1999 a 2007 Profesor Asociado, Departamento de Patobiología, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Tennessee, Knoxville, Tennessee.

2007 a 2017 Profesor, Departamento de Ciencias Biomédicas y de Diagnóstico (anteriormente Departamento de Patobiología), Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Tennessee, Knoxville, Tennessee.

2018-presente Dr. John Doran Profesor dotado en neurobiología, Departamento de Biología, Universidad de Texas de Permian Basin.

PREMIOS Y DISTINCIONES

La Asociación de Becas Técnicas de Ultramar (Japón, 1989).

Premio Pfizer a la excelencia en investigación (2005).

Premio Presidencial de la Universidad de Tennessee para Investigación y Logro Creativo (2007).

American Health Assistance Foundation, Premios del Estándar de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer (2009).

Dr. John Doran Profesorado en Neurobiología (2018).

Premio STAR del Sistema de la Universidad de Texas (2018)

DECLARACIÓN DE INVESTIGACIÓN

La investigación en nuestro laboratorio se centra en el estudio de enfermedades neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Alzheimer (EA) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). AD y ALS son enfermedades neurodegenerativas devastadoras para las cuales actualmente no existe cura. AD y ALS se caracterizan por la degeneración de poblaciones seleccionadas de neuronas en ciertas regiones del cerebro y la médula espinal, así como la asociación de proteínas mal plegadas después de la pérdida de su conformación funcional natural. Estas proteínas mal plegadas adoptan una nueva forma que las hace neurotóxicas y propensas a la agregación.

Las placas amiloides compuestas por el péptido b-amiloide (Aβ) de 40-42 residuos y los ovillos neurofibrilares que consisten en proteína Tau fosforilada anormal son características patológicas de AD. La evidencia creciente muestra que, además del conocido depósito de amiloide extracelular en el parénquima, los péptidos Ab se acumulan dentro de las neuronas. Se ha planteado la hipótesis de que esta acumulación inicial es uno de los primeros eventos patológicos que desencadenan una cascada que conduce a la neurodegeneración. Esto se conoce como la hipótesis amiloide. Por lo tanto, comprender los mecanismos de formación y acumulación de Ab es un tema central en la investigación de EA y es uno de los principales intereses de nuestro laboratorio.

Aβ se produce a partir de la proteína precursora amiloide (APP) por la β-secretasa, que escinde APP en el extremo N-terminal de la secuencia Aβ, y γ-secretasa, que escinde APP en el extremo C-terminal de la secuencia Aβ. La γ-secretasa ha recibido más atención porque 1) genera el término C de los péptidos Aβ, lo cual es importante en la patogénesis de AD porque las especies Aβ más largas son más amiloidogénicas, y 2) se escinde dentro del dominio transmembrana de APP. Al comprender el mecanismo de la escisión de la γ-secretasa, identificamos una nueva especie larga de Aβ de 46 aminoácidos (Aβ46) y un nuevo sitio de escisión ζ en Aβ46 además del sitio de escisión γ conocido en Aβ40 / 42 y el ε- sitio de escisión en Aβ49. Además, nuestros estudios revelaron que la mayoría de los inhibidores conocidos de γ-secretasa inhiben la formación de Aβ40 y Aβ42 cortos, pero causan una acumulación intracelular de Aβ46 largo. Por lo tanto, estos inhibidores son venenos farmacológicos en lugar de compuestos terapéuticos potenciales.

Estos hallazgos proporcionaron información vital para el desarrollo de estrategias dirigidas al diseño de inhibidores de la γ-secretasa para prevenir y tratar la EA. Además, utilizando estrategias de inhibición diferencial, nuestros estudios establecieron que el C-terminal de Aβ es generado por una serie de divisiones secuenciales. Este modelo proporciona una respuesta a la pregunta de investigación de larga data sobre cómo una proteasa intramembrana, como la γ-secretasa, cataliza la hidrólisis del enlace peptídico dentro del entorno hidrófobo de la bicapa lipídica.

La g-secretasa es un complejo compuesto por cuatro subunidades, Presenilina, Nicastrina, Aph-1 y Pen-2. Nuestros estudios revelaron que, además de Presenilin, que funciona como la subunidad catalítica, Pen-2 es absolutamente necesaria para la actividad de la secretasa g y funciona como un reclutador de sustrato. Por el contrario, Aph-1 no es absolutamente necesario para el procesamiento de APP o Notch. El hallazgo más notable es que se requiere Nicastrin para el procesamiento de APP, pero es prescindible para el procesamiento de Notch. Estos hallazgos son importantes para las estrategias terapéuticas dirigidas a la inhibición o modulación de la actividad de la g-secretasa, para reducir la formación de Ab sin afectar el procesamiento y la señalización vitales de Notch.

La apoptosis y la disfunción mitocondrial se han implicado durante mucho tiempo en la enfermedad neurodegenerativa, incluida la EA y la ELA. Sin embargo, la falta de un vínculo molecular directo entre los genes causantes de la enfermedad y las proteínas dentro de las cascadas apoptóticas ha arrojado una sombra de duda sobre estas nociones. En este sentido, es interesante que nuestros estudios identificaron una nueva proteína apoptótica mitocondrial PSAP (proteína asociada a la presenilina) que interactúa con Presenilina y el receptor de muerte apoptótico DR6, que recientemente se ha implicado en la patogénesis de la ELA. Nuestros estudios recientes han demostrado que PSAP juega un papel crucial en la apoptosis mediada por PS1 mutante y DR6. Para seguir estudiando la función biológica de PSAP, nuestro grupo ha generado recientemente un modelo de ratón knockout de PSAP. Curiosamente, se descubrió que las neuronas aisladas de la médula espinal de ratones inactivados con PSAP eran resistentes a la apoptosis inducida por la abstinencia del factor de crecimiento nervioso (NGF). Además, al utilizar este nuevo modelo de ratón inactivado con PSAP, un estudio reciente reveló que la inactivación de PSAP evitó la denervación de la unión neuromuscular y mejoró enormemente la función motora en ratones con ELA. Estos hallazgos pueden no solo contribuir significativamente a nuestra comprensión de la patogénesis molecular de la enfermedad de ELA, sino que también pueden conducir a la identificación de un nuevo objetivo terapéutico para el tratamiento y la prevención de la ELA.

El objetivo general de nuestra investigación es comprender los mecanismos moleculares subyacentes a la EA, la ELA y las enfermedades neurodegenerativas relacionadas e identificar nuevos objetivos terapéuticos para el desarrollo de tratamientos y la prevención de estas enfermedades.

PUBLICACIONES SELECCIONADAS

1. Zhao, G., et al., Identificación de un nuevo sitio de escisión z dependiente de presenilina dentro del dominio transmembrana de la proteína precursora amiloide. J. Biol. Chem., 2004. 279 (49): pág. 50647-50650.

2. Zhao, G., et al., G-Cleavage depende de la escisión z durante el procesamiento proteolítico de la proteína precursora amiloide dentro de su dominio transmembrana. J Biol Chem, 2005. 280 (45): p. 37689-97.

3. Xu, X., -Secretasa cataliza la escisión secuencial del dominio transmembrana A? PP. Journal of Alzheimer's Disease, 2009. 16 (2): pág. 211-224.

4. Hu, C., et al., Pen-2 y presenilina son suficientes para catalizar el procesamiento de Notch. Journal of Alzheimer's disease: JAD, 2017. 56 (4): pág. 1263-1269.

5. Hu, C., et al., Se requiere nicastrina para la proteína precursora amiloide (APP) pero no para el procesamiento de la muesca, mientras que la faringe anterior defectuosa 1 es prescindible para el procesamiento de la APP y la muesca. Journal of Neurochemistry, 2016. 136 (6): pág. 1246-1258.

6. Zeng, L., et al., Proteína inhibidora celular similar a FLICE (c-FLIP) y proteína asociada a PS1 (PSAP) median la apoptosis dependiente e independiente de g-secretasa inducida por presenilina 1, respectivamente. Journal of Biological Chemistry, 2015. 290 (30): pág. 18269-18280.

Última actualización: 01 / 07 / 2020